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注射劑仿制和再評價需要注意的問題經驗之談

1.原研合理性判斷


無論是仿制還是已上市品種在評價,都需要對原研進行調研分析:因年代久遠、 專利限制等多因素的影響,原研液可能存在問題:如劑型、規格、鹽基和配伍(與葡萄糖和氯化鈉)等是否合理,研究是否到位?不可盲目信之?。?!

 

劑型合理性:如奧扎格雷納日本1988年原研最初是凍干,國內90年代先凍干后上市,后來注射液上市。其注射液也很穩定且無菌保證風險小,成本低,這次再評價應該需要重視一下凍干的必要性了。

 

規格(或濃度)合理性:如規格不只是臨床應用的需要,與藥物本身的特性也有關系。如葡萄糖酸鈣注射液,常見可見異物項目不符合規定導致寒戰、發熱癥狀不良反應而使產品需要召回。分析其不良反應主要和溶解度有關,葡萄糖酸鈣為 D-葡萄糖酸鈣-水合物,因鈣離子所帶電荷較大,決定了其在沸水中易溶(1:5),略溶于冷水 (3:100,20℃),葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)濃度是冷水中溶解度的 3.3倍,溫度降低很容易變成過飽和溶液,從而在儲存和生產過程,容易洗出白色結晶而不合格,最終弄對用藥安全和產品穩定產生嚴重影響,究其根本應為處方設計規格濃度缺陷。

 

鹽基的合理:如布洛芬賴氨酸注射液有公布因不溶性微粒檢查不合格被 FDA撤市過,分析原因:一、賴氨酸因對高溫不穩定(不耐受高溫滅菌),二賴氨酸堿性弱對布洛芬的增溶效果差。以上應該是導致原研上市產品不溶性微粒不合格的主要原因, 且對處方工藝優化應該也難以解決(當然這只是基于個人經驗的分析,有意向的企業可以通過實驗來驗證下是否正確)。所以個人不建議仿制布洛芬賴氨酸注射液,看好此品種的企業可以考慮布洛芬精氨酸注射液。

 

其他因素:布洛芬精氨酸注射液原研處方因原研也因其他企業先于其產品的專利保護,為避免侵權,導致原研產品長期放置易產生異物,不穩定查,與葡萄糖配伍更存在問題。

 

2.企業變更或增加劑型或規格的考慮


2007年《藥品注冊管理辦法》(局令第 28號)出臺后,CDE對于注射劑之間的互改控制的相當嚴格,可謂是嚴防死守??诜淖⑸?,肌肉注射改靜脈注射屬于改變給藥途徑的制劑,技術要求很高,這類的改變很少很少。

所以已有小水針產品,對其凍干和大輸液(國內同一品種注射液和凍干現象并存 的品種比比皆是,限于篇幅不一一列舉)需要謹慎;大輸液品種如國外原研有此劑型 且為急救產品可研究申報。


如治療癲癇的左乙拉西坦,FDA既批準了片劑,口服溶液,也批準上市了靜脈用小水針,還批準上市了氯化鈉輸液,而且氯化鈉輸液就有 100ml:0.5g,100ml:1.0g 和100ml:1.5g三個規格,輸液的三個規格應該更方便臨床的急救下使用。這說明對于某些藥物,不同的劑型在臨床上是必要的,對于 FDA批準的共存的不同劑型的仿制不會被簡單當成是亂改劑型。

特殊情況凍干和注射液并存中有一類情況比較特殊——注射液確實不穩定,工藝和放置過程中有關物質增加,含量降低,但降解后產物亦有效或沒有毒副作用。需要注意的是注射液降解會導致比凍干制劑含量降低、有關物質增加,還會出現澄明度變差甚至混濁甚或可見異物增加,對臨床應用帶來一定風險。當然凍干無菌保障要比注射液風險大。無論美國、歐盟等上市是什么劑型,現再評價最終確定劑型為注射液還是凍干——這就需要企業、研發人員和審核審批專家進一步討論。

如維生素類比較老的藥物、卡絡磺鈉等。

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